Dr. Jorge Alberto Rodríguez Bendaña

La incidencia de cáncer diferenciado de tiroides ha aumentado en todo el mundo y también han cambiado en los últimos años las recomendaciones para el manejo y seguimiento de esta entidad. Por esta razón, se consideró necesario realizar un consenso de la región de Centroamérica y el Caribe con la participación de un grupo interdisciplinario compuesto por endocrinólogos, cirujanos de cabeza y cuello, médicos nucleares y oncólogos clínicos de la región.

Las recomendaciones se hicieron con base en la revisión de la literatura y de acuerdo con la experiencia de los participantes.

La metodología utilizada durante el consenso fue la de dar respuesta a unas preguntas previamente establecidas y votar sobre la recomendación a la que se llegó durante el consenso con las siguientes posibilidades de respuesta: totalmente de acuerdo (a), totalmente en desacuerdo (b), no está en capacidad de responder u opinar sobre la pregunta (c) y se abstiene por conflictos de interés (d). Si respondían la opción c, significaba que creían que por su especialidad o experiencia no tenían el bagaje necesario para opinar.

Se consideró que había consenso sobre la recomendación si más del 75% de los participantes estaban de acuerdo. La votación fue anónima por sistema digital.

INTRODUCCIÓN

Los nódulos tiroideos son muy frecuentes en la po- blación general. La incidencia de nódulos palpables está alrededor del 5%, siendo menos frecuente en hombres. El uso de ultrasonido de tiroides o de cue- llo aumenta esta incidencia a 50-70% y, en conse- cuencia, es probable que el aumento en la incidencia de cáncer de tiroides se deba a una mayor utilización de ultrasonido, así como de otras ayudas de diag- nóstico por imágenes. Alrededor de 7 al 15% de los nódulos tiroideos son malignos y de estos más del 90% corresponden a cáncer diferenciado de tiroides.

El pronóstico a largo plazo del cáncer diferenciado de tiroides sigue siendo muy bueno, con una sobre- vida a 10 años estimada en 80-95%. Sin embargo, un 5 a 20% de los pacientes pueden tener recurrencia

local y regional y hasta un 15% desarrollan metástasis a distancia.

En los últimos años ha cambiado el enfoque del manejo del cáncer de tiroides, incluyendo cirugías menos exhaustivas, estadificación del riesgo de re- currencia y/o metástasis y una reclasificación diná- mica de este riesgo, uso racional individualizado de iodo 131 después de cirugía y, últimamente, el uso de terapias dirigidas en caso de cáncer metastásico re- sistente al iodo. Pero no en todos los casos hay un consenso universal ni en todas las regiones están dis- ponibles todas las modalidades terapéuticas, razón por la cual se inicia un trabajo conjunto con el fin de establecer unas guías de manejo para la región CAC.

METODOLOGÍA

Los miembros del grupo que elaboraron el consen- so son especialistas en endocrinología, cirugía de cabeza y cuello, medicina nuclear y oncología clíni- ca, involucrados en el manejo del cáncer de tiroides en Costa Rica, El Salvador, Guatemala, Honduras, Nicaragua, Panamá y República Dominicana.

Antes del encuentro para la discusión y consenso, se envió un cuestionario para guiar la reunión y para dar respuesta a preguntas concretas, que aún ge- neran disenso a nivel mundial. De igual manera, se hizo una búsqueda bibliográfica pertinente a cada tema y se tuvo en cuenta las más recientes guías de manejo de la Asociación Americana de Tiroides ATA1 y las guías del Reino Unido2.

Las preguntas que guiaron la discusión del consen- so se pueden ver en el Cuadro 1.

Las conclusiones a las cuales se llegó serán compar- tidas y discutidas con los grupos de especialistas en cada país, con el fin de contar con sus invaluables aportes y retroalimentación.

Antes de su publicación, el escrito ha sido revisado y aprobado por todos los participantes.

Cuestionario discutido y respondido en el consenso para el manejo de cáncer diferenciado de tiroides  CAC

1 . ¿Hay contraindicación para el uso de TAC con medio de contraste en los pacientes con carcinoma de tiroides bien diferenciado?

2. ¿Es necesario realizar rutinariamente laringoscopia indirecta e identificar sistemáticamente el nervio laríngeo recurrente?

3. ¿Cuándo hay indicación para hacer disección del compartimiento central en carcinoma bien diferen- ciado de tiroides?

4. ¿Cómo reducir el riesgo de hipoparatiroidismo permanente en la cirugía por cáncer de tiroides?

5. ¿Cuál tipo de tiroidectomía debe realizarse en los pacientes con carcinoma bien diferenciado de tiroides?

6. ¿Cómo se estratifica el riesgo de los pacientes y cómo se deben seguir?

7. Para el paciente que requiere ablación con I131, ¿cuál debe ser el método de preparación de elección?

¿TSH recombinante o suspensión de terapia con levotiroxina?

8. ¿Cuál debe ser la dosis de ablación?

9. ¿Cuáles son los estudios de laboratorio y gabinete que se deben realizar y cada cuánto?

10. ¿Qué nivel de supresión se debe alcanzar en pacientes de alto y bajo riesgo?

11. ¿Cuál es el rol de la quimioterapia en el manejo del carcinoma de tiroides diferenciado metastásico?

12. ¿Cuál es la definición de enfermedad refractaria a I131?

13. ¿Cuál es el manejo de la enfermedad metastásica refractaria a I131?

1. ¿Hay contraindicación para el uso de TAC con medio de contraste en los pacientes con carci- noma de tiroides bien diferenciado?

La indicación para hacer una tomografía antes de la cirugía se limita casi siempre a los ca- sos en los que se sospecha enfermedad local avanzada o metástasis: a) tumores mayores a 4 centímetros, b) síntomas de compromiso local (tos, estridor, disfonía) c) sospecha de metás- tasis a distancia d) parálisis de cuerdas voca- les1,3.

Recomendación:

En la mayoría de casos de carcinoma diferen- ciados de tiroides no hay necesidad de recurrir a TAC (con contraste) para la evaluación del tu- mor primario y cuello. El planeamiento quirúr- gico se logra suficientemente bien con un buen examen físico y ultrasonido.

Se debe considerar el uso de manera selectiva, como parte del planeamiento quirúrgico donde se requiere valorar la resecabilidad, por ejemplo, con invasión de grandes vasos, tráquea o esófa- go. En estos casos, se puede emplear el medio de contraste para poder delinear las estructuras con mayor precisión. El TAC con contraste brin- da mayor resolución que la RMN.

No hay contraindicación para uso de medios de contraste. Se debe ser juicioso con el uso de me- dios iodados. En caso de dar medios de contraste, hay que retardar el uso de I131 por 6-8 semanas.

2. ¿Es necesario realizar rutinariamente laringos- copia indirecta e identificar sistemáticamente el nervio laríngeo recurrente?

La parálisis de cuerdas vocales se presenta en un 2% de los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides y hasta un 50% de ellos pueden cur- sar asintomáticos1,4,5,6.

Recomendación:

Todos los pacientes con un nódulo tiroideo po- tencialmente quirúrgico deben tener una larin- goscopia indirecta para valorar la movilidad de las cuerdas vocales. Se debe enfatizar en esta evaluación en el paciente con disfonía, pero hay un 3-5% de pacientes con paresia de cuerdas vo-

cales que cursa sin disfonía. El ultrasonido puede ser una herramienta adicional para valorar la mo- vilidad de las cuerdas vocales.

Para disminuir el riesgo de lesionar los nervios recurrentes, es recomendable identificarlos y/o hacer monitoreo del nervio transoperatorio en todos los casos y prestar particular atención a la disección cerca del ligamento de Berry durante la remoción del tubérculo de Zuckerkandl.

Todo paciente que va a ser sometido a una rein- tervención tiene que ser evaluado por paresia de cuerdas vocales con una laringoscopia indirecta.

3. ¿Cuándo hay indicación para hacer disección del compartimiento central en carcinoma bien diferenciado de tiroides?

Aunque se puede encontrar micrometástasis en el compartimiento central en un 20 a 60% de los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides, el vaciamiento de rutina se asocia con mayor mor- bilidad en cuanto a lesión del nervio recurrente laríngeo y de las glándulas paratiroides y no se ha visto un impacto en la recurrencia local ni en sobrevida7, 8.

El vaciamiento central se debe hacer en todos los tumores mayores a 4 centímetros, con inva- sión extratiroidea mínima y en los tumores local- mente invasivos9.

La disección del compartimento central de cue- llo se clasifica en electiva y terapeutica. Cuando existe evidencia clínica o por imagen de enfer- medad de este compartimento la diseccion tera- péutica debe ser realizada y en aquellos pacien- tes con alto riesgo de recurrencia la disección es electiva (se recomienda que dicho procedi- miento sea por equipo medico entrenado en la tecnica).

Recomendación:

Al momento de la tiroidectomía total, se reco- mienda rutinariamente palpar y explorar por la presencia de adenopatías en los surcos traqueo esofágicos (nivel VI). Cualquier adenopatía sos- pechosa debe enviarse a biopsia por congela- ción. Si es positiva por metástasis, hay que hacer

disección del compartimiento anterior en el mis- mo tiempo quirúrgico (disección terapéutica).

Si el ultrasonido preoperatorio muestra adeno- patías sospechosas en el compartimento central, se debe planear la disección de este en el mismo tiempo operatorio.

Para pacientes identificados como de alto riesgo de recurrencia antes de la cirugía, se puede hacer disección de compartimento central de manera profiláctica.

Si las metástasis (confirmadas con BAAF) afec- tan la cadena yugular, aún si no hay evidencia de enfermedad del compartimento anterior, este debe disecarse, además del compartimento late- ral (niveles II, III, IV) e incluir los ganglios traqueo esofágicos y del mediastino antero superior (ni- vel VI). Se considera aceptable no incluir los nive- les ganglionares I y V en la disección a menos que estén clínicamente involucrados. Las metástasis a estos niveles son inusuales.

4. ¿Cómo reducir el riesgo de hipoparatiroidismo permanente en la cirugía por cáncer de tiroides?

Recomendación:

Identificar y tratar de preservar la vascularidad de las glándulas paratiroides (las superiores casi siempre son constantes en su posición). En caso de desvascularización, se aconseja seccionar- las en múltiples fracciones y trasplantarlas en el músculo. Siempre con la intención de minimizar la secuela de hipoparatiroidismo permanente, se sugiere durante la cirugía examinar meticu- losamente la glándula tiroides ex vivo, ya que alrededor de un 9-10% de individuos tienen en promedio una o dos paratiroides intratiroideas que pueden ser recuperadas. Se recomienda confirmar mediante biopsia por congelación de un pequeño fragmento que es tejido paratiroideo normal previo al autotransplante, ya que se con- funden fácilmente con ganglios, lóbulos grasos y nódulos tiroideos y para evitar también autotras- plantar ganglios con metástasis subclínicas.

Se recomienda que la cirugía sea realizada por un cirujano con experiencia en cirugía de tiroi-

des (mayor a 30 tiroidectomías anuales), ya que la tasa de hipoparatiroidismo es inversamente proporcional a la experiencia del cirujano.

5. ¿Cuál tipo de tiroidectomía debe realizarse en los pacientes con carcinoma bien diferenciado de tiroides?

Recomendaciones:

Cáncer papilar.

La extensión de la tiroidectomía en carcinoma bien diferenciado de tiroides es controversial para el grupo de pacientes de bajo riesgo.

La tiroidectomía subtotal y la lobectomía han sido propuestas para los pacientes de bajo ries- go. La tiroidectomía total, por las características propias de nuestros sistemas de salud, podría ser preferible aún en casos de bajo riesgo.

Puede considerarse lobectomía más istmec- tomía (en pacientes de bajo riesgo incluyendo microcarcinomas) solo si el lóbulo contralateral luce normal y se le pueda dar seguimiento ade- cuado al paciente10.

En pacientes de bajo riesgo (Bethesda IV), se debe hacer tiroidectomía total si tiene antece- dente de radioterapia cervical, antecedente de carcinoma familiar, de tiroides, nódulos bilatera- les o preferencia del paciente para evitar nuevas intervenciones quirúrgicas.

Para pacientes de riesgo intermedio y alto, se recomienda proceder a tiroidectomía total.

Para pacientes en quienes tras una cirugía por patología benigna se encuentra microcarcinoma sin extensión extratiroidea ni invasión ganglio- nar, se puede considerar vigilancia activa en la medida en que el paciente esté de acuerdo y se pueda realizar un seguimiento adecuado.

Cáncer folicular

Cuando en una neoplasia folicular no se lo- gra definir el diagnóstico de carcinoma en el transoperatorio, la conducta quirúrgica debe ser lobectomía e istmectomía, siempre que el lóbulo contralateral luzca macroscópicamente normal y el ultrasonido preoperatorio muestre ausencia de

lesión contralateral (y función tiroidea preopera- toria normal). Dado que la incidencia de carcino- ma folicular en neoplasias foliculares mayores de 4 centímetros es hasta del 50%, se sugiere en este contexto realizar tiroidectomía total. Igualmente, hay que considerarla en pacientes mayores de 50 años con lesiones mayores de 1 centímetro.

Si la histopatología definitiva de un paciente so- metidoalobectomíatotaleistmectomíaserepor-  ta positiva para carcinoma folicular, se debe rein- tervenir y completar la lobectomía contralateral a la mayor brevedad posible si el paciente va

a ser tributario de iodo radioactivo según los criterios definidos más adelante. Vale decir que los pacientes con carcinoma folicular por lo de- más con características que los hace pertene- cer al grupo de bajo riesgo no necesariamente requieren nueva cirugía para completar la tiroi- dectomía total1,2,11.

6. ¿Cómo se estratifica el riesgo de los pacientes y cómo se deben seguir?

El riesgo de mortalidad en cáncer diferenciado de tiroides se establece de acuerdo con el TNM. La sobrevida a 10 años es del 80-95% en todos

los pacientes y es más baja (alrededor del 60%) en pacientes con enfermedad persistente y/o metastásica.

Por otro lado, el riesgo de recurrencia es diná- mico (se debe reclasificar al paciente durante la evolución de la enfermedad) e independiente del TNM. Varias clasificaciones de riesgo de re- currencia han sido publicadas1,2,12,13,14.

Seguimiento:

En pacientes de alto riesgo, se recomienda realizar una tiroglobulina ultrasensible estimulada al año donde esté disponible.

En pacientes de bajo riesgo (con tiroidectomía total) que presentan una tiroglobulina suprimida mayor a 5 ng/ml o estimulada mayor a 10 ng/dl en el postoperatorio inmediato, se debe hacer una evaluación exhaustiva para descartar persis- tencia de enfermedad.

Para los pacientes de riesgo intermedio, se pue- de medir la tiroglobulina estimulada de manera selectiva según el riesgo y el valor de tiroglobu- lina suprimido. Acompañar de rastreo de cuer- po entero o no depende de la disponibilidad de recursos locales a sabiendas que tiene una baja sensibilidad.

Medición de tiroglobulina

Medir tiroglobulina, anticuerpos antitiroglobuli- na y TSH en todo paciente que se va a someter a rastreo.

Medir tiroglobulina y anticuerpos antitiroglobulina bajo supresión al menos una vez al año en el pa- ciente con carcinoma diferenciado de tiroides que recibieron previamente al menos una dosis de I131.

En pacientes que no han recibido tratamiento ablativo con I131, se debe medir la tiroglobulina suprimida al menos una vez al año. Los valores de tiroglobulina en ascenso deben elevar la sos- pecha de recidiva del carcinoma de tiroides para profundizar en la evaluación por recidiva tumo- ral.

En pacientes con lobectomía más istmecto- mía, una tiroglobulina suprimida mayor a 30 ng/ml levanta la sospecha de recurrencia o persistencia1, 2, 14, 15.

7. Para el paciente que requiere ablación con I131,

¿cuál debe ser el método de preparación de elección? ¿TSH recombinante o suspensión de terapia con levotiroxina?

Preparación para terapia con I131 en caso de sus- pensión de levotiroxina

Cinco a seis semanas post cirugía se suelen al- canzar niveles de TSH de 35 mUI/l, si no se da al paciente sustitución hormonal.

Si no resulta posible programar la ablación para las seis semanas post tiroidectomía total, podría ser necesario el reemplazo hormonal con L-T4 o triiodo tironina, en cuyo caso la L-T4 deberá des- continuarse 3-4 semanas antes del rastreo y/o la ablación, hasta que el TSH sea mayor a 30 mUI/ml.

Para evitar hipotiroidismo prolongado, el pacien- te puede iniciar, una vez descontinuada la L-T4, un régimen sustitutivo con T3 a 75 ug por día donde esté disponible, la T3 deberá descontinuarse 2-3 semanas antes del rastreo y/o ablación para per- mitir la elevación de TSH endógeno.

8. ¿Cuál debe ser la dosis de tratamiento con I131? Después de tiroidectomía total, el I131 se pue- de administrar como terapia (tratar enfermedad persistente conocida), como adyuvancia (para eliminar micrometástasis) o para ablación de re- manente tiroideo.

Dados los efectos colaterales del iodo 131 y la falta de evidencia que soporte un beneficio en recurrencia local o sobrevida en pacientes de bajo riesgo o riesgo intermedio, el uso de iodo en estos grupos de pacientes es opcional, de acuerdo a las características individuales19, 20, 21, 22.

Recomendación:

Se propone como dosis de tratamiento inicial 100 mCi para todos los pacientes. Se realizará rastreo de cuerpo entero post dosis. El trata- miento subsiguiente ya sea de metástasis o re- cidivas se recomienda con dosis altas (mayor a 100 mCi) de I131 determinado por las caracterís- ticas del paciente y la dosimetría interna.

9. ¿Cuáles son los estudios de gabinete que se de- ben realizar en el seguimiento y cada cuánto?

Para pacientes que recibieron I131:

Donde esté disponible, rastreo de cuerpo entero al año de la ablación. Si está negativo con tiro- globulina estimulada menor a 1 ng/ml, no deben realizarse más rastreos. Si tiroglobulina estimu-

lada está en menos de 1 ng/ml y no hay eviden- cia clínica ni por imágenes de enfermedad, se puede considerar no realizar rastreo de cuerpo entero.

Ultrasonido en cuello cada 6-12 meses. Esta pe- riodicidad se puede reducir en caso de tener imá- genes negativas, tiroglobulina suprimida >0.20 ng/ml o tiroglobulina estimulada >1 ng/ml. En caso de de imágenes sospechosas, tiroglobulina suprimida mayor a 0.2 o estimulada mayor a 1.0 ng/ml que viene en ascenso, se puede considerar realizar ultrasonido de cuello cada 6-12 meses.

Para pacientes que no recibieron I131:

Ultrasonido en cuello periódico cada 12-24 meses. En casos seleccionados: PET, TAC y /o RMN.

10. ¿Qué nivel de supresión se debe alcanzar en pacientes de alto y bajo riesgo?

Los estudios sugieren que la supresión de la TSH con levotiroxina tiene que reservarse para pa- cientes con alto riesgo de recurrencia y, en algu- nos casos, para pacientes de riesgo medio23, 24, 25.

Recomendación:

Entre 0.3-2.0 mUI/ml en caso de respuesta completa: Tiroglobulina suprimida menor a 0.20 ng/ml.

Tiroglobulina estimulada inferior a 1 ng/ml. Estudios de imágenes negativos.

Entre 0.1 a 0.3 mUI / ml en caso de respuesta indeter- minada por 5 años y revalorar.

Tiroglobulina suprimida 0.2-1.0 ng/ml. Tiroglobulina estimulada 1-10 ng/ml. Imágenes no concluyentes.

En menos de 0.1 mUI/ml en caso de respuesta bioquí- mica o estructural incompleta por tiempo indefinido

Persistencia  de enfermedad

Estas metas se deben individualizar según el riesgo asociado a la supresión (comorbilidades como car- diopatías y osteoporosis) en cada paciente y pue- den variar a través del tiempo15, 26.

11. ¿Cuál es el rol de la quimioterapia en el manejo del carcinoma de tiroides diferenciado metas- tásico?

La tasa de respuesta a la quimioterapia con mo- noterapia y/o terapia combinada es muy limita- da. Solo 10-20% de respuesta parcial, sin eviden- cia de mejoría en la sobrevida.

12. ¿Cuál es la definición de enfermedad refracta- ria a I131?

En caso de que el paciente cumpla alguno de los siguientes criterios, es menos probable que se beneficie de tratamientos adicionales con I13127

- Dosis acumulada de I131 mayor a 600 mCi.

- Captación muy ávida en PET.

- Tumor primario irresecable.

- Metástasis de tumores con histologías de alto riesgo (pobremente diferenciados, célu- las de Hurthle, insular, células altas).

13. ¿Cuál es el manejo de la enfermedad metastá- sica refractaria a I131?

Entre 15-20% de los pacientes con DTC desarro- llan resistencia a la terapia con I131. En la última década, se ha estudiado la eficacia de los inhibi- dores de tirosin kinasa en estos pacientes. Los diferentes estudios clínicos han demostrado una respuesta favorable, con una sobrevida libre de progresión entre 11 a 18 meses27, 28, 29, 30.

Recomendaciones:

– Muchos de estos pacientes, aún con enferme- dad metastásica, pueden cursar asintomáticos o indolentes durante meses o años. Por lo tan- to, si el paciente presenta enfermedad estable (sin progresión), lo más aconsejable es tener una conducta expectante y monitorizar, a me- nos que características particulares de la enfer- medad y/o del paciente ameriten una conducta más proactiva.

– Enfermedad refractaria resecable debe resecarse Para enfermedad refractaria irresecable y sus- ceptible de ser irradiada, tiene que recibir radio- terapia.

– Enfermedad metastásica ósea se debe manejar con el cuidado usual.

Indicación de Inhibidores de tirosin kinasa Si reúne todos los siguientes criterios:

• ECOG 0-2

• Enfermedad metastásica que es refractaria a I131

• Al menos una lesión medible por TAC o reso-

nancia magnética que muestre enfermedad progresiva por criterios radiológicos RECIST en un período de 12 meses o menos y/o enfermedad sintomática

• Función renal, hepática y de médula ósea normal.

Referencias  bibligráficas:

1. 2015 ATA Management Guidelines for Adult patients with thyroid nodules and DTC. Thyroid 2016; 26(1):1-133.

2. Management of thyroid cancer: United Kingdom National Multidisciplinary Guidelines. The Journal of Laryngology & Otology (2016), 130 (Suppl. S2), S150–S160.

3. Lamartina L et al. Imaging in the follow-up of differentiated thyroid cancer: current evidence and future perspectives for a risk-adapted approach. EJE 2016;175:R185-R202.

4. Randolph GW. The importance of preoperative la- ryngoscopy in patients undergoing thyroidectomy: voice, vocal cord function, and the preoperative detection of invasive thyroid malignancy. Surgery 139:363-364, 2006.

5. Farrag T, Samlan R, Lin F, Tufano R. The Utility of Evaluating True Vocal Fold Motion Before Thy- roid Surgery. The Laryngoscope. 116, 2:235-238, 2006

6. O’Neill J, Fenton J. The recurrent laryngeal nerve in thyroid surgery. Surgeon, 1: 373-377, 2008.

7. White ML, Gauger PG, Doherty G M. Central lymph node dissection in differentiated thyroid cancer. World J Surg 31:895-904, 2007.

8. Zuniga S, Sanabria A. Prophylactic central neck dissection in stage N0 papillary thyroid carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 135: 1087-91.

9. Zetoune T, Zetoune T, Keutgen X, Buitrago D, Aldailami H, Shao H, Mazumdar M, Fahey TJ 3rd, Zarnegar R. Prophylactic central neck dissection and local recurrence in papillary thyroid cancer: a meta-analysis. Ann Surg Oncol 17:3287- 93, 2010.

10. Mazzaferri EL. What is the optimal initial treat- ment of low-risk papillary thyroid cancer (and why is it controversial)? Oncology.2009; 23:1-6.

11. Callender GG et al. Surgery for Thyroid Cancer. Endocrinol Metab Clin N Am 2014;43:443-458.

12. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, Elisei R, Smit J, Wiersinga W. European Consensus for the management of patients with differen- tiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol. 2006;154:787-803.

13. Pitoia F, Ward L, Wohllk N, Friguglietti C, To- mimori E, Gauna A, Camargo R, Vaisman M, Harach R, Munizaga F, Corigliano S, Pretell E, Niepomniszcze H. Recommendations of the Latin American Thyroid Society on diagnosis and management of differentiated thyroid cancer. Arq Bras Endocrinol Metabol.2009; 53:884-7.

14. VD Tarasova, RM Tuttle. Current Management of Low Risk Differentiated Thyroid Cancer and Papillary Microcarcinoma. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2017 Jan 10. pii: S0936-6555(16)30480-0. doi: 10.1016/j.clon.2016.12.009. [Epub ahead of print].

15. Jenny Y Yoo , Michael T Stang . Current Management of Low Risk Differentiated Thyroid Cancer and Papillary Microcarcinoma. Surg Oncol Clin N Am 2016;25:41-59.

16. Pacini F, Brianzoni E, Durante C et al (2016) Recommendations for post-surgical thyroid ablation in differentiated thyroid cancer: A 2015 position statement of the Italian Society of Endocrinology. J Endocrinol Invest 39:341–347.

17. ChengW,MaC,FuH,LiJ,ChenS,WuS,Wang H. Low- or High Dose Radioiodine Remnant Abla- tion for Differentiated Thyroid Carcinoma; a Meta Analysis. J Clin Endocrinol Metab, 98:1353-1360, 2013.

18. Tu J, Wang S, Huo Z, Lin Y, Li X, Wang S. Recombinant human thyrotropin-aided versus thyroid hormone withdrawal-aided radioiodine treatment for differentiated thyroid cancer after total thyroidectomy: a meta-analysis. Radiother Oncol. 2014 Jan;110(1):25-30.

19. Sacks W, Fung CH, Chang JT et al (2010) The effectiveness of radioactive iodine for treatment of low-risk thyroid cancer: a systematic analysis of the peer-reviewed literature from 1966 to April 2008. Thyroid 20:1235–1245.

20. Castagna MG, Cantara S, Pacini F. Reappraisal of the indication for radioiodine thyroid ablation in differentiated thyroid cancer pa- tients. J Endocrinol Invest (2016) 39:1087–1094.

21. Lingxiao Cheng, MD,Min Liu, MD,Maomei Ruan, MD,Libo Chen, MD, PhD. Challenges and strategies on radioiodine treatment for diffe- rentiated thyroid carcinoma. Hell J Nucl Med 2016; 19(1): 23-32.

22. Sarah E. Mayson Don C. Yoo Geetha Gopalakrishnan. The Evolving Use of Radioiodine Therapy in Differentiated Thyroid Cancer. Onco- logy 2015;88:247–256.

23. Jonklaas J, Sarlis NJ, Litofsky D et al (2006) Outcomes of patients with differentiated thyroid carcinoma following initial therapy. Thy- roid 16:1229–1242.

24. Hovens GC, Stokkel MP, Kievit J, Corssmit EP, Pereira AM, Romijn JA, Smit JW. Associations of serum thyrotropin concentrations with recur- rence and death in differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 92:2610-15, 2007.

25. Sugitani I, Fujimoto Y. Does postoperative thy- rotropin suppression therapy truly decrease recur- rence in papillary thyroid carcinoma? A randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab; 95:4576- 83, 2010.

26. Biondi B, Cooper DS. Benefits of thyrotropin suppression versus the risks of adverse effects in differentiated thyroid cancer. Thyroid 20:135-46, 2010.

27. J. Capdevilla J. C. Galofre E. Grande C. Zafo´n Llopis T. Ramo´n y Cajal Asensio E. Navarro Gonzàlez P. Jimènez-Fonseca J. Santamarìa Sandi J. M. Gòmez Sa´ez • G. Riesco Eizaguirre Consensus on the management of advanced radioactive iodinerefractory differentiated thyroid cancer on behalf of the Spanish Society of Endocrinology Thyroid Cancer Working Group (GTSEEN) and Spanish Rare Cancer Working Group (GETHI) Clin Transl Oncol DOI 10.1007/s12094-016-1554-5.

28. Athanasios Bikas, Shivangi Vachhani, Kirk Jensen, Vasyl Vasko & Kenneth D. Burman .Targeted therapies in thyroid cancer: an extensive review of the literature, Expert Review of Clinical Pharmacology.2016; 9:10, 1299-1313.

29. Viola D et al. Treatment of advanced thyroid cancer with targeted therapies: ten years of experience. End Related Cancer 2016;23:R185-R205.

30. Carneiro RM et al. Targeted therapies in advanced differentiated thyroid cancer. Cancer Treat Rev 2015;41(8):690-8.

31. Gregory W Randolph et al. The Prognostic Significance of Nodal Metastases from Papillary Thyroid Carcinoma Can Be Stratified Based on the Size and Number of Metastatic Lymph Nodes, as Well as the Presence of Extranodal Extension. Thyroid 2012;22(11):1144-1152.